肠子里成百上千个息肉怎么办 | 家族性腺瘤息肉病FAP讲座 | 北大肿瘤葛赛

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这期有幸邀请到了北京大学肿瘤医院，消化肿瘤内科葛赛医生为我们科普罕见病FAP（家族性腺瘤息肉病）。

它主要是由一种叫APC基因种系突变引起。在FAP患者中有部分合并DT（硬化性纤维瘤），同时讲解了FAP的治疗手段和预防肠癌的重要性。

FAP是一种常染色体显性遗传疾病，约有10%会患大肠癌。不是所有FAP患者都会得硬化性纤维瘤，但患者要了解纤维瘤疾病特点的必要性。

此外，会议中还提到了一些针对纤维瘤患者的药物，索拉菲尼，安罗替尼等和脂质体阿霉素等，以及即将临床新药的进展。

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文章总结｜東子
文章校对｜周周‍‍‍

责任编辑｜贤宁

会议时间：2024年03月31日

小韩

今天非常高兴，请到了北京大学肿瘤医院，消化肿瘤内科的葛赛医生。之前跟咱们群互动也非常的多，很多次患教活动都是葛医生参与的，之前讲过一些不良反应的处理，讲过基因检测等等，那咱们把时间交给葛医生。

葛赛

今天非常高兴有这个机会。

再去总结FAP这方面的内容发现进展总体来讲都比较慢。

在这过去的一年多里面进展最大的就是我们FAP相关的硬化性纤维瘤。其实也不是FAP相关，是整体的硬化性纤维瘤notch抑制剂三期临床研究的结果。当然也提高了整个学界对于这样的一类肉瘤治疗相关的关注。

那今天我主要讲三方面的内容，我觉得也是大家反复在问，非常关心的一些内容。

第一个就是FAP相关的内容；

第二个是FAP相关的硬化纤维瘤内容；

第三个为什么要基因测序，FAP怎么治疗及息肉相关的治疗，DT（硬化性纤维瘤）怎么治疗以及我们计划想要开展的临床研究。

FAP腺瘤息肉病的诊断与风险

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FAP（家族腺瘤息肉病）是一种常染色体显性遗传疾病，FAP最初的定义是全肠道腺瘤息肉要超过100枚，并且发病年龄相对较年轻。

如果不做预防性手术切除或密切内镜下息肉摘除，多数患者在30岁左右有10%患大肠癌，终身都不去做处理，患癌的风险几乎是百分之百。

FAP的发病原因主要由APC基因的胚系突变引起的，这种疾病在全球范围内患病率为十万分之二到三，男女患病比例是一比一，在所有结直肠癌患者里每100个人就有一例FAP。

特别要注意的是FAP患者不是所有的人都有家族史，大约25%-30%的患者是整个家族里第一个患病的先症者。他们可能是因为父亲或母亲的精子或卵子发生了突变等等其它原因造成的。

目前我们对于FAP的定义分成三种类型：

第一种是经典型，全肠道的腺瘤息肉大于100枚；

第二种是轻表型，全肠道腺瘤息肉20枚到100枚小于100枚大于20枚。所以大于20枚息肉我们就要往FAP上去考虑诊断，那么对于这个轻表型的和经典型的这两种终身患结直肠癌的风险分别是80%和趋近100%；

第三种就是最严重密布型，全肠道息肉大于1000枚。因为APC胚系突变是常染色体显性遗传，患者所生的下一代子女，无论男孩女孩都有二分之一的遗传概率。

FAP患者基因检测与疾病类型判断

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为什么FAP患者要进行基因检测?

FAP患者中绝大多数的腺瘤不会癌变，只有少数的腺瘤会走向癌变。但是因为分母太多所以会导致发生肿瘤的可能性大幅增加。

我们可以看到很早北欧就发了文章，不同的基因位点和息肉的数目是有相关性的。这里我们首先讲一下你拿到基因测序的结果怎么去看你到底是哪个位点。

比如说上图的报告，前面有个P.开头就是氨基酸的改变。C.开头是核苷酸的改变，我们看这个氨基酸的改变，那么这个人他的突变位点就在1114号的位置。之前就已经有明确的报道说，如果是在这个APC基因的两端突变的话它可能倾向于轻表型。如果是1250到1465号它有可能是最严重的一个类型就是息肉1000多枚，那么其它的位点有可能是经典型大于100枚。

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这个是我们自己去把目前数据库里面全球上传的APC突变位点和它的息肉个数去做了一个统计，最下面的这个就是最严重的类型severeFAP，大于1000枚的FAP的类型就可以看到1309号。

首先我要说一下1062号和1309号是所有的FAP患者里面突变数目最多的两个突变位点，我们可以看到1309号其实在经典型里面也很多，但你看在轻表型里面几乎就非常的少。那么在最严重的类型1309号位点是很多的。1062号位点是在经典型就是大于100枚小于1000枚这患者里面是很多的。

如果是在400号往前尤其是141号其实很大概率是轻表型FAP。

如果已经肠镜下明确诊断了是腺瘤息肉病，因为肠镜下就有息肉表现，几十枚或者是几百枚或者是几千枚。其实你不通过基因检测，也知道自己是哪种类型。

但如果我们往前推，患者是一个孩子生物学上还没有完全显露出来，那你对他的这个治疗是选择更激进的手术，还是说你可以观察往后推一推。就跟他的基因检测确定位点突变是很密切的相关的，所以这里面我们要关注的，如果是位于400号以前很有可能是落在轻轻表型的位置，如果是往后尤其是1309号有可能是很严重的类型。

硬化性纤维瘤的风险评估

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那么另一方面，为什么要去积极的做基因检测，因为我们关注到家族腺瘤息肉病相关的第二大死亡原因，就是在术后平均两到三年的时间会长硬化性纤维瘤。

这里我要着重强调一点，首先不是所有的FAP患者都会得硬化性纤维瘤，这个大家不要恐慌。如果说因为术后可能会得DT就不做手术了，这个是不对的。手术一定是FAP患者，尤其是密布息肉型患者的治疗首选，这个概念是一定不能推翻的。

但很遗憾，确实FAP的患者里面大概有10%-20%会得硬化性纤维瘤，这部分患者里面也有一半的人硬化性纤维瘤是不长的，甚至是可以自行消退，这个概念一定要有。

所以典型FAP相关的DT就是刚才我们说的那个位点，在1400号之后出现突变，这样的患者家族里面有DT或者是术后发生腹腔里面的DT的发生率是显著增加的。可以看到我们群里的FAP合并DT的患者绝大多数突变位点都是落在1400号之后，比如说1404，1444这样的位点。

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这张图也是我们实际的数据，上面的每一个数字对应的就是突变的位点。我们可以看到画这个三角形的就是得了合并硬化性纤维瘤的。我们可以看到在每一个突变位点都有可能得硬化性纤维瘤，但是我们通过临床上的信息发现我们中国的患者在1062号之后，他得这个合并硬化性纤维瘤可能性就开始更严重，更大，长得更快，是需要干预的。而在1062号之前得这个纤维瘤可能长得慢，自己可能也有消退的倾向。

那么如果是在1400号位点往后初诊没有罹患肠癌的患者，我个人肯定是建议你选择把手术的时间尽可能的往后推，而不会选择一发现就立刻去做肠道切除手术。

直肠息肉手术与术后管理的决策依据

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我再次强调，对于FAP的患者预防肠癌手术是主要的手段。

但很遗憾现在没有一个特别精确的说不同的人到底在什么时间去做预防性的全肠道的切除。因为可以理解这个手术带来的创伤范围是非常大的。每一个患者在选择这样的手术之前非常焦虑，我都非常的理解。

那手术的时间其实用一句话来说，就是不要过早，也不要过晚。它要发生在癌变之前，也尽可能的去往后推，这是目前手术的时间的选择。

但是我们也看到比如说在北欧在荷兰他就是所有的18到20岁的患者就全手术做掉了，甚至不分轻表型还是经典型。他们的那个数据库有一直随访到90岁，证实绝大多数的FAP患者通过在青年期就做了这个预防性的手术，他的整体的生存是不受影响，这是北欧的数据。

目前我们患者如果是往想要往后推延手术的要看几个因素：

第一你到底是属于哪种类型，比如说确实只有二三十枚息肉，把整个大肠切掉，这个是不太合理的。

第二就是你的息肉已经到了什么程度，病理学低级别内瘤变，高级别内瘤变或者已经出现肿瘤，毫不要犹豫全肠道的切除是非常必要的。

这里面涉及到直肠要不要保留。因为直肠是否保留对我们的生活质量是明确相关的。直肠是否保留也是取决于全肠道的分布以及直肠息肉能否通过内镜下定期切除控制住，比如说有的患者是以左半密布息肉为特点的，那你就不要保留直肠。

有的患者是右半的直肠上没有几个息肉，绝大多数是在其它的肠道位置，那你可以考虑保留直肠。当然医生一定会给你谈保留直肠也要定期的去做剩下的那部分直肠的肠镜的检查。一旦出现问题，可能还要二次手术。

第三就是硬化性纤维瘤的风险是在1400之后的，你有可能大概率术后两年之内要长硬化性纤维瘤可能。死亡原因不是肠癌，但有可能是硬化性纤维瘤，那这样的我们肯定是要高度警惕，我必须要说1400的患者在我们整个FAP的患者里面也是少数不到10%，所以大家不用那么恐慌，这个硬化性纤维瘤这件事它的比例没有那么高。

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目前我们有明确证据的是15年美国胃肠病学提供的建议，就是我们需要知道什么时候必须要做手术了，明确或者高度怀疑已经有癌了，一定要做。

或者是他们提供的是存在高级别异形增生我就要建议你近期要做手术了。如果你是低级别异形增生，还可以观察等一等。

第二点就是出现症状了，反复的肠道出血，还有很多大的息肉大于五毫米的且没办法通过内镜清除，或者之前每年稳定的切个三四十息肉，有一年突然发现得切两三百，那就说明这一年的肠道发生变化息肉明显增多了，那还是要尽快去做评估，尽快的做手术。

第三点就是对于年龄偏小的18岁以前的息肉数目没那么多，或者是家里面其他腺瘤息肉病的患者癌症发生年龄都比较晚，也不是严重的基因位点表型，那么我们可以去把这个手术时间往后推一推，在不做手术期间最少每年一定要做一次肠镜检查的。

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另外国际胃肠道遗传肿瘤学会，它提供的也是很详细。

这张图表我们从下往上看，如果息肉大于1000枚，或息肉已经生长汇合到一起了，那么单独去做内镜下的切除根本没有用，搞不定切不掉。或者是已经有肿瘤了，那么一定要限期之内做手术的。

如果息肉在500到1000枚之间的这些内镜下是都能控制住的，数目很多有可能半年就要做一次肠镜，如果不想这么密切的复查肠镜，就要考虑做手术的。

再往上看二期200到500枚，大于一厘米的息肉是小于十枚的，首选是息肉切除，一年以内复查肠镜。

再往前一期就是20到100枚，大部分都是很小的五毫米以内，并且没有大于一厘米的，就在一年内复查肠镜检查就可以了。甚至是对于这部分的患者要不要做大全肠道的切除。我们的观点是不需要的，部分观点考虑需要，但我们的观点是不需要的。

所以图表就很详细的解释了很多患者的疑虑，什么时候应该去做手术是要根据患者的具体情况，选择合适的手术时间和方式以提高治疗的效果。

罕见病FAP的药物选择指南

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口服药物选择这也是我们很多患者很关心的，现在吃舒林酸，塞来西布，阿司匹林，到底有没有帮助？目前看到的数据：

第一个舒林酸150毫克一天两次，它主要的不良反应是胃肠道，有的人不能耐受。它对大肠息肉是有控制的，控制最好的时间是六个月左右，可停服后很快息肉又会长起来，但是它对十二指肠息肉似乎没有什么帮助。

第二个是塞来昔布(西乐葆)，它的胃肠道的反应会小很多。但是必须明确知道塞莱西部对于心脏是有风险的，对于一些40岁以上的患者就不建议去吃塞来昔布了。如果患者是儿童，是12到14岁心脏非常健康的吃塞来昔布是没有问题的，也是有明确的证据是美国报道过对于儿童去口服塞来昔布抑制肠道的息肉是没有问题，是不错的。但是成年人尤其是40岁以上长期服用这个药对心脏很危险的，不建议使用。同时这些口服药大部分的问题都是你不吃以后很快息肉就又会长起来。

第三个阿司匹林也是我们目前首选的，阿司匹林从100毫克到600毫克一天一次，都有人在FAP做过临床研究，目前日本报道的是密切的内镜在联合口服阿司匹林是可以帮助到肠道息肉的。我们知道阿司匹林有一些老年患者都还在服用它是可以服用终身的。所以相对来说。阿司匹林就看你能耐受多大的剂量，因为有的人吃上200毫克就很不舒服了，有胃肠道反应了，那你就不要强迫自己再往上吃。还有一些人长期服用阿司匹林是有消化道出血的风险的。我们也知道很多事情都有风险，我们去选择阿司匹林已经是在这几个药里面比较安全可以长期服用的一个选择了。

最后的一个药物的组合是厄洛替尼联合舒林酸，剂量用中文我在下面这里写到，舒林酸是150毫克一天两次，厄洛替尼是75毫克一天一次。我们知道厄洛替尼是抗肿瘤的治疗的药物，但是这个组合在二期的临床研究中由于效果太好被提前终止临床研究的。它可以同时对大肠息肉和小肠息肉都有抑制作用，目前国内好像我只偶尔听说过几个中心的专家去建议这样的药物的组合。所以这个药物组合是成功的，治疗的时间是六个月。比如说患者通过阿司匹林不能耐受，息肉根本没有控制住，或者通过舒林酸不能耐受息肉没有控制住，年龄已经成年了不适合吃塞来昔布，去选择这样的治疗组合药物，我觉得也未尝不可。

目前指南里面舒林酸和塞来昔布都是不做推荐的。

FAP患者结直肠外的表现与筛查

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结直肠外的表现：

第一个就是眼底会有特殊表现的。如果很担心你的孩子年龄小甚至十岁都不到，你顾虑他是不是有携带了这个FAP的基因，可以带他去做一个眼底的检查，这个是很便宜只要20块钱，而且眼科大夫都是知道的。如果眼底检查诊断CHRPE，那么大概率他也是FAP基因携带者。另外还有鼻咽血管纤维瘤，牙齿的异常。我们很多患者牙齿异常，你的孩子在乳牙更换之后还有40枚的牙齿，那么他一定是存在异常的。

第二个就是甲状腺癌，胃癌和十二指肠癌的预防，有很多患者说我胃里面有很多息肉，这个是很正常的。

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25岁开始就要甲状腺定期做彩超和胃镜检查，这里重点要讲下胃癌和十二指肠癌监测。

我们FAP的患者大部分胃里面息肉是有很多的，要不要管，小的大部分是不用管的，但是如果是很大，那么就遵循你当地内镜医生的意见把那些大的去做摘除。

我们去做胃镜其实最重要是要看十二指肠有没有息肉。因为十二指肠息肉是很重要很危险的，很多时候十二指肠息肉的摘除是需要更有经验的那些中心去做手术，最好是去上一级的医院去做十二指肠息肉的摘除。也有患者提到说十二指肠息肉到什么程度下，要去做手术，要去做预防性的肠道切除了。因为十二指肠息肉手术的范围就更大了。

我们可以看到这个分类国际上是有一个明确的打分的。

四期是9到12分；那么你三到六个月就要做外科要评估要不要做手术了。当你满足9分是什么概念我们不仅要看息肉的数目，要看息肉的十二指肠息肉的大小，组织学是哪种类型，有没有重度不典型增生，满足这些条件。如果你打分特别的高，你已经到了9分你是重度不典型的增生十二指肠息个数又多又大。那你也没有什么好犹豫的，确实得做手术，因为十二指肠的恶性肿瘤的预后是非常差的发展也很快。这也是为什么我们在很早的时候就推荐去做胃镜，把小的十二指肠息肉也要去定期的摘除。

DT（硬化性纤维瘤）规范诊治

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FAP患者在术后大约有10%-20%的患者两到三年内确实会长纤维瘤，女性更多。因为她的手术发生是在腹腔有一个很大的创伤，这个创伤本身就是造成硬纤维瘤发生的病因这个是很明确的。

硬化性纤维瘤部分就是包绕了邻近的组织结构，造成肠梗阻缺血创口，有的这些纤维瘤可能刚开始发生的时候什么都没有做然后就肠梗阻了。什么都没有做就肠穿孔了，这个事情确实是FAP患者的一个难点。

DT首选一定不是手术，这个目前已经是有很明确的数据了，包括前期的放疗微波冷冻几乎也没有什么明确的有效证据。所以目前药物治疗已经成为了首选，在这里我强调一下硬化性纤维瘤规范化治疗这张图。

普通的纤维瘤患者大部分是CTNB one突变引起的，而我们FAP的患者大多数是APC这个基因突变引起的。

FAP的患者的纤维瘤大部分恶性程度是更高的，因为是长在肚子里面对生存影响是很大，因此治疗是更为积极的。

不管是哪一种类型，当你被诊断硬化性纤维瘤的时候，

第一件事情是要做穿刺取病理明确到底是肿瘤还是纤维瘤；

第二件事情是积极的监测，一到两年之内复查监测看看，因为有一部分是长得很慢或者是自己消退了，那么这样你也不用去那么积极的关注治疗它。

至少现在的原则是首先确诊以后一到两年复查之后每三到六个月复查CT或者核磁是都可以的，两次普查都增大超过20%，这个间隔是在一年以内两次复查都快速的增大，我们认为体积增大超过20%就是快速的增大，那你肯定是要去治疗了。

那么还有对于一些，比如说它就已经影响你肾功能了，肾积水或者有症状了，那么可能就要开始更早积极的治疗。

治疗里面只有一种类型是可以选择首选手术的，就是在腹壁上长的小的硬化性纤维瘤是可以首选通过手术，其他部位不管是支端还是腹腔首选都不是手术，而是很明确的内科药物治疗。

DT的用药指南以及我们即将要开展的临床

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目前药物治疗指南23年已经又做了更新，首推的是Nirogacestat（Notch抑制剂），很遗憾我们国家目前好像还没有，上海好像有一个临床研究，具体我不太清楚。

第二个药就是索拉菲尼。是之前很早就做过的抗血管药。

我们现在临床上发现，不管是索拉菲尼，安罗替尼，法米替尼，瑞戈非尼这一类药起的作用都差不多，都是抗血管的多靶点TKI，你都是可以去选择的。

安罗替尼因为李舒教授那边有非常多的经验，安罗替尼似乎耐受性也不错，而且可以挂靠在肉瘤里面去走医保。

所以我们目前在这方面还是比较推荐去选择安罗替尼，像什么伊马替尼，帕唑帕尼其实虽然指南推荐，但是它的效果非常不好，所以我们是不会选择的。

第三个其实是化疗药脂质体的阿霉素。尤其是在腹腔里脂质体的阿霉素有效率还是比较高的。当你诊断硬化性纤维瘤还是要去专科的医院，这里专科医院比如说包括我们医院包括李舒教授那边，对这个疾病有认知的中心去做治疗。

在这里也汇报一下，之前在我们群里的大力支持下去开展了这项临床研究，就是针对FAP相关的DT使用法米替尼这个药，这个实验目前全部的12例已经观察完毕了，这个月文章会总结完成然后去投稿。

那么在12例的患者里面，其实效果非常不错有七例都达到了PR，是有显著的缩小并且这样的缩小是持续时间非常长的。当然在这12例患者中我也学到了很多，发现穿孔就是这个疾病本身的穿孔可能是更为严重的问题，穿孔本身不一定是药物带来的。有可能是疾病本身纤维瘤就跟肠道粘在了一起然后就出现穿孔，穿孔之后有的患者的身体每况愈下，甚至间接造成了死亡。

我们现在也在跟影像科去做积极的沟通想通过CT看能不能提前一点把穿孔的事件去做预测。12例患者里面也有一例本来控制的是非常好，但是在中间就出现了十二指肠癌，最后是病情快速进展去世了，非常的遗憾。再次提醒我们CP的患者。定期胃镜去摘除十二指肠的息肉也是非常重要的。

当然，我们也明确的看到了和xx抑制剂的临床研究报道的一样，腹腔的纤维瘤对药物的敏感性是显著高于四肢和腹壁的，腹腔里面本身恶性程度高对生活的影响大，对生存影响大，但是偏偏它对药物的疗效是更好的，这个是很欣蔚的事情。

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